Eficacia clínica de la terapia fotodinámica por 5-ALA tópico en el manejo onco-preventivo de lesiones de leucoplasia oral. Una revisión sistemática / Clinical efficacy of topical 5-ALA photodynamic therapy in the onco-preventive management of oral leukoplakia lesions. A systematic review

Objetivo: La leucoplasia oral es el desorden maligno de la mucosa bucal más prevalente a nivel global y su manejo clínico sigue siendo un desafío. Se llevó a cabo una revisión sistemática para determinar la eficacia clínica de la terapia fotodinámica mediada por ácido 5-aminolevulínico tópico como una alternativa de quimio-prevención para las diferen- tes formas clínicas de la leucoplasia oral. Materiales y métodos: Empleando términos MeSH, se realizó una búsqueda exhaustiva en diferentes bases digi- tales de ensayos clínicos publicados en inglés en los últimos 30 años acerca del uso de la terapia fotodinámica mediada por ácido 5-aminolevulínico tópico como fotosensibilizador, y radiación láser de baja intensidad o luz LED como posibles fuentes de iluminación. Resultados: La revisión sistematizada que aplicó la guía PRISMA mostró una eficacia del 88,6% para este modo de fototerapia en el manejo de leucoplasias orales, con un 60,7% de respuesta completa y 27,9% de respuesta parcial. Además, el tamaño de efecto fue mayor para las formas clíni- cas homogéneas con cambios displásicos, independientemen- te del tipo de fuente de luz. La ausencia de respuesta fue del 11,4%, pero la evidencia empleada en este análisis fue mo- derada. Conclusión: La terapia fotodinámica mediada por áci- do 5-aminolevulínico tópico parece ser una alternativa útil en el manejo onco-preventivo de lesiones de leucoplasia oral. Sin embargo, es recomendable ejecutar ensayos clínicos controla- dos y aleatorizados con metodologías homogéneas que per- mitan generar un meta-análisis con un alto nivel de evidencia

Aim: Oral leukoplakia is globally the most prevalent ma- lignant disorder of the oral mucosa and its clinical manage- ment remains a challenge. A systematic review was carried out to determine the clinical efficacy of photodynamic therapy mediated by topical 5-aminolevulinic acid as an alternative for chemoprevention in the different clinical forms of oral leu- koplakia. Materials and methods: Using MeSH terms, an ex- haustive search was carried out in different digital databases of clinical trials published in English in the last 30 years on the use of photodynamic therapy mediated by topical 5-ami- nolevulinic acid as a photosensitizer, and low-intensity laser radiation or LED light as possible lighting sources. Results: The systematized review using PRISMA guide- lines showed an efficacy of 88.6% for this mode of photother- apy in the management of oral leukoplakias, based on 60.7% of complete response and 27.9% of partial response. In addi- tion, the effect size was larger in homogeneous clinical forms with dysplastic changes, regardless of the type of light source. There was an 11.4% of absence of response, but the evidence used in this analysis was moderate. Conclusion: Photodynamic therapy mediated by topical 5-aminolevulinic acid seems to be a useful alternative in the onco-preventive management of oral leukoplakia lesions. However, it is recommendable to perform controlled and ran- domized clinical trials with homogeneous methodologies that allow the generation of a meta-analysis with a high level of evidence (AU)

Indications of 5-Aminolevulinic Acid and Intraoperative MRI in Glioma Surgery: First Cases in Latin America in a Single Reference Center

Introduction The improvement on the extent of resection (EOR) of gliomas with the combination of 5-aminolevulinic acid (5-ALA) and intraoperative magnetic resonance imaging (iMRI) has been demonstrated in previous studies. We present our results with the combined use of 5-ALA and (iMRI) in the surgery of glial lesions. Methods A total of 64 cases of patients with intracranial gliomas who underwent image-guided surgery using 5-ALA with and without (iMRI) were reviewed. All patients underwent an early postoperative MRI to evaluate the EOR. Other intra-operative techniques (awake surgery, electrophysiological stimulation and monitoring) were also performed according to the location of the tumor. Results A total of 18 tumors did not show intraoperative 5-ALA fluorescence (according to the World Health Organization [WHO] classification of tumors, 2 WHO-grade I, 14 WHOgrade II, 1 WHO-grade III and 1 WHO-grade IV), and 46 tumors showed intraoperative 5-ALA fluorescence (3 WHO-grade II, 3 WHO-grade III, 40 WHO-grade IV). In 28 of the 46 5-ALA positive cases, a safe 5-ALA free resection was achieved. In the 5-ALA negative cases, the (iMRI) findings guided the EOR, and complete resection was achieved in 11 cases. Complete resection was opted out in gliomas infiltrating eloquent areas. Conclusions The combined use of 5-ALA and IMRI showed improved results in glioma surgery, offering the safest maximal EOR. In the 5-ALA positive cases (mostly highgrade), fluorescence was a more useful tool. In the 5- ALA negative cases (mostly lowgrade), the (iMRI) was decisive to guide the EOR of the tumor.

Introdução Em estudos anteriores, foi demonstrado um aperfeiçoamento na extensão da resecção (EDR) de gliomas com a combinação de ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) e a imagem de ressonância magnética intraoperatória (iRM). Nossos resultados são apresentados com o uso combinado de 5-ALA e (iRM) para a cirurgia de lesões gliais. Métodos Foram revisados 64 casos de gliomas intracranianos submetidos a cirurgia guiada por imagem por meio do uso de 5-ALA, com ou sem RMI. Todos os pacientes foram submetidos a ressonância magnética (RM) pré-operatória para a avaliação da EDR do tumor. Outras técnicas intraoperatórias (cirurgia acordado, estimulação eletrofisiológica e monitoração) também foram realizadas segundo a localização do tumor. Resultados Um total de 18 tumores não apresentaram fluorescência com o 5-ALA (segundo a classificação de tumores da Organização Mundial de Saúde [OMS], 2 com grau OMS I, 14 com grau II, 1 com grau III e 1 com grau IV) e 46 tumores foram fluorescentes (3 com grau II, 3 com grau III, 40 com grau IV). Dos 46 casos positivos para 5-ALA, em 28 foi obtida uma ressecção segura e livre. Nos casos negativos para 5-ALA, os achados da (iRM) orientaram a EDR, e alcançou-se ressecção total em 11 casos. A ressecção total foi descartada em gliomas com infiltração em áreas eloquentes. Conclusões O uso combinado de 5-ALA e (iRM) mostrou melhores resultados na cirurgia de gliomas, oferecendo uma EDR de segurança máxima. Nos casos positivos para 5-ALA (a maioria de grau alto), a fluorescência mostrou-se um instrumento mais útil. Nos casos negativos para 5-ALA (a maioria de grau baixo), a RMI foi decisiva para orientar a EDR tumoral.

Applications of 5-aminolevulinic acid on the physiological and biochemical characteristics of strawberry fruit during postharvest cold storage / 5-aminolevulínico ácido sobre as características fisiológicas e bioquímicas de morango

ABSTRACT: The compound 5-aminolevulinic acid (ALA) is a key precursor in the biosynthesis of porphyrins, such as chlorophyll, heme and phytochromobilin, and has multiple physiological effects on plants. Varying concentrations of ALA (50mg L-1, 100mg L-1, and 150mg L-1) and water (control) were applied to white stage 'Sweet Charlie' strawberry fruit. All ALA treatments delayed senescence and improved the qualities of strawberries fruit during storage. Among the treatments, 150mg L-1 ALA was the most effective dosage concentration. Exogenously applied ALA significantly reduced the decay index, respiration rate, O2 - production rate (O2 -), H2O2 and malondialdehyde (MDA) content, increased superoxide dismutase (SOD), ascorbate peroxidase activities (APX), total soluble solids (TSS) content, titratable acidity (TA) and anthocyanin content during the initial stage of storage. These results supported the pre harvest application of ALA as a beneficial strategy for the prevention of postharvest decay of strawberry fruit.

RESUMO: O composto de ácido 5-aminolevulínico (ALA) é um precursor chave na biossíntese de porfirinas, tais como clorofilae porfirinas, e verificou-se induzir elevações temporárias na taxa de fotossíntese e APX. Além disso, ele tem vários efeitos fisiológicos sobre os vegetais. Após o tratamento, Ala (50mg L-1, 100mg L-1 e 150mg L-1) ou água (controlo) foi aplicado a frutos maduros branco "Sweet Charlie" de morango. As atividades índice de decadência, taxa de respiração, superóxido dismutase e ascorbato peroxidase, conteúdo de sólidos solúveis, acidez titulável, teor de antocianinas, taxa de produção de O2-, e conteúdo malondialdehyde foi avaliada nos frutos ALA-tratados e morango controle durante a armazenagem a 4°C. Os resultados mostraram que a aplicação exógena de ALA retarda a senescência e melhorou o valor nutricional das frutas de morango durante o armazenamento.

Terapia fotodinámica con metil aminolevulinato y ácido 5-aminolevulínico en acné inflamatorio leve y moderado: experiencia clínica / Photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid and methyl aminolevulinate for mild to moderate inflammatory acne: clinical experience

Introducción: La terapia fotodinámica (TFD) con ácido 5-aminolevulínico (ALA) y metil aminolevulinato (MAL) ha mostrado utilidad en el manejo del acné inflamatorio. Métodos: Dos grupos de cuatro pacientes cada uno, portadores de acné inflamatorio leve o moderado. Se realizaron dos sesiones de TFD separadas por dos semanas: un grupo fue tratado con MAL y luz roja y el otro, con ALA y luz azul. Se midió la severidad del acné con escala de 6 puntos y se consideró éxito clínico los grados 0 y 1. Resultados: En ambos grupos se observó éxito clínico a las 12 semanas post tratamiento, quedando con pigmentación residual, escasos comedones y menos de 10 pápulas. Se observaron efectos adversos tolerables, siendo los más importantes el eritema y la descamación. Conclusión: La TFD con ALA y MAL es una buena alternativa terapéutica para aquellos pacientes con acné inflamatorio leve y moderado que no responden o tienen contraindicación a los tratamientos convencionales.

Introduction: Photodynamic therapy with methyl aminolevulinate (MAL) and 5-aminolevulinic acid (ALA) has shown to be useful in the management of inflammatory acne. Methods: Two groups of 4 patients each with mild to moderate inflammatory acne. Two PDT sessions were performed within a 2 week interval; one group was treated with MAL and red light, and the other with ALA and blue light. Acne severity was measured with a 6-point scale and clinical success was considered between grades 0 and 1. Results: In both groups, clinical success was observed at 12 weeks post treatment, leaving residual pigmentation, scarce comedones and less than 10 papules. Tolerable side effects were observed, being the most important erythema and desquamation. Conclusion: PDT with ALA and MAL is a good therapeutic option for patients with mild to moderate inflammatory acne who do not respond or have contraindications to conventional treatments.

Influence of ceramide 2 on in vitro skin permeation and retention of 5-ALA and its ester derivatives, for photodynamic therapy / Influência da ceramida 2 sobre a permeação cutânea in vitro e retenção de 5-ALA e seus derivados de ésteres, para terapia fotodinâmica

Photodynamic therapy (PDT) based on topical 5-aminolevulinic acid (5-ALA), an endogenous precursor of protoporphyrin, is an interesting approach for the treatment of skin cancer. However, 5-ALA is a hydrophilic molecule and such a characteristic limits its appropriate cutaneous penetration and retention. In this way, more lipophilic molecules, such as esterified 5-ALA derivatives, have been under investigation in order to improve the skin penetration of this molecule. Drug formulation can also alter 5-ALA skin penetration. Therefore, the aim of this work was to study the influence of ceramide 2 - the main lipid of the SC- on the cutaneous delivery of 5-ALA and its ester derivatives in vitro, using Franz diffusion cell. The skin permeation of all studied drugs was decreased in the presence of ceramide, representing a desirable characteristic in order to avoid the risk of systemic side effects. Nevertheless, the SC and [epidermis + dermis] retention after 16 h has also been decreased in the presence of ceramide, as compared to control. In conclusion, ceramide was not a good adjuvant, meaning that research of other vehicles could be useful to improve cutaneous delivery of 5-ALA.

A Terapia Fotodinâmica (TFD) tópica com um precursor das porfirinas endógenas, o ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), constitui uma nova modalidade para o tratamento do câncer de pele. Entretanto, o 5-ALA é uma molécula hidrofílica, o que limita sua penetração e retenção cutânea apropriadas. Moléculas mais lipofílicas, tais como derivados esterificados do 5-ALA, estão sob intensa investigação para melhorar a penetração cutânea desta molécula. A formulação que contém o fármaco também pode alterar a penetração cutânea do 5-ALA. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi estudar a influência da ceramida 2 - o principal lipídeo do EC- sobre a penetração cutânea de 5-ALA e seus derivados esterificados usando células de difusão de Franz. A permeação de todas as drogas estudadas através da pele foi diminuída na presença de ceramida, o que é desejável, evitando riscos de efeitos colaterais sistêmicos. Entretanto, a retenção no EC e [epiderme + derme] também foi diminuída na presença da ceramida, após 16 horas, comparado ao controle. Concluindo, a ceramida não foi um bom adjuvante, sendo necessária a pesquisa de outros veículos para melhorar a liberação cutânea do 5-ALA.

Estresse oxidativo em porfiria hepâtica experimental disparadapor succinilacetona - urn inibidor da âcido 5-aminolevulinico desidratase / Oxidative stress in experimental hepatic porphyria triggered bysuccinylacetone — an inhibitor of 5-aminoluvulinic acid dehydratase

Para otimizar urn modelo experimental para o estudo do desbalanço redox em porfirias relacionadas ao acúmulo de ácido 5-aminolevulinico-(ALA), via inibição da ALA desidratase-(ALA-D), ratos foram tratados com o éster metílico de succinilacetona-(SAME), um catabólito da tirosina que inibe fortemente a ALA-D, mimetizando o estado metabólico observado nos portadores de porfirias e tirosinemias. Estabeleceram-se modelos de tratamento agudo por 36 e 18 h. No primeiro, os animais receberam 3 injeções de SAME (10, 40 ou 80 mg/kg, grupos All-IV). No segundo, os animais receberam 3 injeções de 40 mg/kg de SAME, ALA ou éster metílico de ALA (grupos BII-IV), ALA:SAME (30:10 mg/kg, grupo BV), ou 10 mg/kg SAME (grupo BVI). Paralelamente, avaliou-se se os sintomas neurológicos característicos das porfirias decorriam de danos oxidativos mitocondriais. Para isso, aplicou-se uma tecnologia óptica para medidas da difusão da depressão cortical que determinou a oxigenação e o estado redox do cit c em mitocôndrias do córtex cerebral de ratos submetidos ao tratamento crônico com ALA (40 mg/kg), SAME (10 e 40 mg/kg) e ALA:SAME (30:10 mg/kg), a cada 48 h, durante 30 dias. Tratamento agudo/36 h: Os níveis de ALA no plasma, fígado, cérebro e urina e o clearance renal do ALA aumentaram nos grupos tratados. A atividade de ALA-D e a coproporfirina urinaria reduziram. A marcação para proteínas carboniladas, ferro e ferritina aumentou no fígado e cérebro dos grupos tratados, especialmente no All. Os níveis de malondialdeído hepática aumentaram no grupo AIV. A razão GSH/GSH+GSSG e a atividade de GPx cerebrais aumentaram nos grupos AIV e AIII, respectivamente. Consistentemente com estes dados indicando um desbalanço oxidativo induzido pelo SAME, alterações mitocondriais e citosólicas ultraestruturais foram reveladas, especialmente no fígado./Tratamento agudo/18 h: Os níveis de ALA plasmáticos aumentaram nos grupos tratados, exceto em BIV. 0 grupo Bll mostrou aumento dos níveis hepáticos...

To optimize an experimental model for studying redox imbalance in porphyrias related to 5-aminolevulinic acid (ALA) accumulation through the inhibition of ALA dehydratase (ALA-D), rats were treated with methyl ester of succinylacetone (SAME), a tyrosine catabolite that strongly inhibits ALA-D, what mimics the metabolic state observed in patients suffering from porphyrias and tyrosinemias. Models of acute treatment were established during 36 and 18 h. In the first model, animals received 3 injections of SAME (10, 40 or 80 mg/kg, groups All-IV). In the second model, animals received 3 injections of 40 mg/kg SAME, ALA or methyl ester of ALA (groups BII-IV), ALA:SAME (30:10 mg/kg, group BV), or 10 mg/kg SAME (group BVI). Concomitantly, we evaluated if the neurologic symptoms characteristics of porphyrias were a consequence of the oxidative mitochondria! impairment. For this, an optical technology for the measurement of cortical spreading depression was applied. This techonology determined the cerebral oxygenation and the redox state of cit c in mitochondria of the cerebral cortex of rats submitted to a chronic treatment with ALA (40 mg/kg), SAME (10 and 40 mg/kg) and ALA:SAME (30:10 mg/kg), alternate days, during 30 days. Acute treatment/36 h: ALA levels in plasma, liver and urine and clearance of renal ALA increased in treated groups. ALA-D activities and urinary coproporphyrin were found to be decreased. Liver and brain proteins carbonyl, iron and ferritin were higher in the liver of treated groups, especially in All. Liver j malondialdehyde levels were higher in group AIV. Cerebral GSH/GSH+GSSG ratio and GPx activities increased in groups AIV and AIII, respectively. Consistently with these data indicating SAME-induced oxidative imbalance, mitochondrial and cytosolic ultrastructural changes were revealed, especially in the liver. Acute treatment/18 h: Plasma ALA levels increased in all treated groups but BIV. Group BII showed increased hepatic ALA levels…

Paratiroidectomía total guiada por fluorescencia en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario: primeros casos en América / Parathyroidectomy guided by fluorescence in the treatment of hyperparathyroidism secondary

La fluorescencia con ácido 5-aminolevulínico (ALA) ha sido utilizada como un procedimiento novedoso para identificar a las glándulas paratiroides. En este trabajo se aplicó esta técnica para estudiar sus detalles. Se realizó un estudio experimental no aleatorizado, controlado, descriptivo, a tres pacientes con hiperparatiroidismo secundario por insuficiencia renal crónica. Se administró ALA vía oral exponiendo el comportamiento visceral cervical a la luz blanca y azul (380-440 nm); realizándose luego paratiroidectomía total con timectomía subtotal transcervical. Se intervinieron 3 pacientes, edad media 29.6 años (28-32), con hiperparatiroidismo secundario. Tiempo medio de insuficiencia renal 12 años (10-15), tiempo medio en diálisis 5.6 años (4-8). Hubo fluorescencia selectiva de 4 estructuras que correspondieron a las 4 glándulas paratiroides en los casos 1 y 3, representando una identificación del 100 por ciento, y de 3 estructuras en el caso 2 (identificación 75 por ciento). Los pacientes evolucionaron satisfactoriamente. Efectos adversos: emesis y reacción foto-cutánea, todos autolimitados. La detección de glándulas paratiroides con fluorescencia con ALA pareciera ser efectiva. Hacen falta estudios que evalúen la efectividad, costo-beneficio y otros usos del procedimiento.